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Carandini le había contado la historia de su abuela materna, una afamada soprano en Australia, hecho que Lee desconocía, lo que lo llevó a convencerse de que la interpretación "ya corría por sus venas".
En comenzó a aparecer en pequeñas obras de teatro y ópera, así como en programas de radio, donde su imponente voz comenzó a ser muy cotizada. Pero su debut en el cine se produjo en con Corridor of Mirrors , dirigido por Terence Young. En el mismo año hizo de figurante en la versión de Hamlet dirigida por Laurence Olivier. Pese a que ni siquiera salió en los créditos, pues su papel era de un soldado que aparecía portando una lanza, le permitió conocer a Peter Cushing, que interpretaba a Osric, y con quien acabaría trabando una profunda amistad.
Tras otras pequeñas participaciones en películas y obras de teatro, como el filme La princesa de Éboli con Olivia de Havilland, consiguió un papel relevante en la La batalla del Río de la Plata , rodada en por Michael Powell y Emeric Pressburge. Esta actuación le sirvió para conseguir un contrato con Hammer Productions, compañía que lo lanzaría al estrellato. Su primera película con Hammer, La maldición de Frankenstein , se estrenó en y fue su primer papel como protagonista principal, dando vida al monstruo creado por Mary Shelley y con Cushing en el papel del barón Frankenstein.
En actuó con Boris Karloff en Corridors of Blood. De este modo, Christopher Lee y Tony Kendall, dos actores habituales de las producciones de Hammer, terminan protagonizando La frusta e il corpo en , una excelente cinta de terror del italiano Mario Bava Terror en el espacio , que firmó con el pseudónimo de John M. En los años 80, la realidad para Christopher Lee era que estaba completamente encasillado en el género de terror en una época en la que las superproducciones de ese estilo habían quedado en el olvido.
Sin embargo continuó teniendo apariciones reconocidas en la gran pantalla. Fue solicitado por Steven Spielberg en para su interpretar al coronel Wolfgang Von Kleinschmidt en , así como en la segunda entrega de la saga Gremlins en , donde interpreta al siniestro Doctor Catheter. En ese intervalo, volvió a dar vida al Conde Rochefort en algunas secuelas de Los tres mosqueteros. En una conferencia de prensa presentando la película, confesó que este papel había sido su mejor interpretación.