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Santiago se posiciona habitualmente como una ciudad líder en América Latina en una serie de factores sociales, económicos y ambientales. De acuerdo con investigaciones arqueológicas, se cree que en la cuenca de Santiago se establecieron los primeros grupos humanos hacia el X milenio a. Cerca del año de nuestra era comenzaron a instalarse los primeros habitantes sedentarios debido a la formación de comunidades agrícolas junto al río Mapocho , principalmente de maíz , papa y poroto , y la domesticación de los auquénidos de toda la zona.
Los pueblos establecidos en las zonas pertenecían a grupos picunches nombre dado por chilenos o promaucaes nombre dado por incas , sometidos al Imperio inca desde fines del siglo XV hasta comienzos del siglo XVI. Los incas establecieron en el valle algunos mitimaes , siendo el principal uno instalado en el centro de la actual ciudad, fortalezas como el huaca de Chena y el santuario del cerro El Plomo.
Tras haber sido enviado por Francisco Pizarro desde la gobernación de Nueva Castilla y realizar una larga travesía desde Cuzco , el conquistador extremeño Pedro de Valdivia llegó al valle del Mapocho el 13 de diciembre de Las huestes de Valdivia acamparon junto a las aguas del río, en los faldeos del cerro Tupahue y comenzaron lentamente a entablar relaciones con los pobladores picunches que habitaban la zona, tras lo cual Valdivia convocó a los caciques del valle a un parlamento donde les explicó su intención de fundar una ciudad en nombre del rey Carlos I de España , que sería la capital de su gobernación de Nueva Extremadura.
Estos viendo la superioridad militar española frente a los incas, habrían aceptado e incluso le habrían recomendado la fundación de la localidad en una pequeña isla ubicada entre dos brazos del río junto a un pequeño cerro llamado Huelén. El 12 de febrero de , Pedro de Valdivia fundó formalmente la ciudad de "Santiago del Nuevo Extremo", nombre oficial de la ciudad en honor al Apóstol Santiago , santo patrono de España , en las cercanías del cerro Huelén, renombrado «Santa Lucía» por el conquistador.
En total, se construyeron ocho cuadras de norte a sur y diez de oriente a poniente, y cada solar un cuarto de cuadra fue entregado a los colonizadores, que construyeron casas de barro y paja [ cita requerida ]. Por consiguiente, se pone en evidencia que Pedro de Valdivia realmente no fundó Santiago, sino que viajó directamente a poblarla y tomar posesión de la ciudad.